La chloroquine contre le COVID-19 : des résultats peut-être pas si sûrs…

Début de citation du tweet

Alors pour votre information, concernant l’étude du Pr Didier Raoult sur la Chloroquine :

1) Rappels : Pour tester un médicament, on fait deux groupes de patients. Un groupe reçoit le traitement que l’on teste, et l’autre ne le reçoit pas. Les chercheurs ont donc fait un groupe “Chloroquine” et un groupe “Témoin”. On traite ensuite les patients et on observe ce qu’il se passe. Ici, les auteurs ont choisi de regarder le nombre de patients qui n’avaient plus le virus au bout de 6 jours de prise en charge. Ils ont donc comparé le pourcentage de patients qui n’avaient plus le virus dans le groupe Chloroquine avec le pourcentage de patients qui n’avaient plus le virus dans le groupe Témoin.

2) L’étude est un “open label non randomized clinical trial” = le pire de ce qui se fait en terme de méthodologie des essais cliniques. Ça peut se justifier dans certains cas, quand on ne peut pas faire autrement. Il est douteux qu’une méthodologie aussi faible soit nécessaire ici. Pour info : “open label” = étude en ouvert = le patient et le médecin savent dans quel groupe est le patient. Par opposition à la procédure de “double aveugle” où ni le patient ni le médecin ne savent dans quel groupe est le patient. “Non randomized” = les groupes n’ont pas été constitués par tirage au sort. Par opposition à la méthodologie classique où les patients sont affectés à chaque groupe (groupe Chloroquine ou groupe Témoin) au hasard.

3) Quand on fait des mesures répétées chez des patients au cours d’une étude, on utilise des tests statistiques particuliers. Dans cette étude des mesures répétées de charge virale ont été réalisées, mais ces tests statistiques ne semblent pas avoir été réalisés.

4) Parmi les patients du groupe “Chloroquine” (le groupe des patients traités), 6 patients ont été exclus de l’analyse car “perdus de vue”. “Perdu de vue” dans une étude ça veut dire qu’on ne peut pas observer ce qu’il se passe chez ces patients. En effet quand on inclut des patients dans une étude, il peut arriver pour tout un tas de raisons que ces patients quittent l’étude, ne donnent plus de nouvelles. Ça arrive. [On appelle ceci la “mortalité expérimentale”, et n’a rien à voir avec un véritable décès ; juste la fin de participation d’un sujet de l’expérience, volontaire ou inexpliquée]

Ici, ils ont été exclus de l’analyse. C’est à dire que les auteurs ont choisi de ne pas les prendre en compte dans le calcul du pourcentage de patients n’ayant plus le virus dans le groupe Chloroquine. Or ces patients (tous du groupe Chloroquine) ne sont pas tout à fait anodins.
Parmi les patients “perdus de vue” (tous du groupe “Chloroquine” !), on a donc :
– 3 patients transférés en réanimation (!!!)
– 1 patient décédé (!!!)
– 1 patient qui a décidé de sortir de l’hôpital et qui n’avait pas de virus le jour 1 (??? était-il vraiment malade ???)
– 1 patient qui a eu un effet indésirable de la Chloroquine et a voulu arrêter sa participation à l’étude (!)

Il est compréhensible que le patient décédé, le patient sorti, et le patient qui a eu un effet indésirable et a voulu sortir de l’étude soient considérés comme des “perdus de vue”. Mais pour les patients qui ont été transférés en réanimation on aimerait avoir plus d’infos sur leur devenir et pourquoi l’étude n’a pas pu être poursuivie en lien avec le service de réanimation.

Il est aussi indiqué : “cases refusing the protocol were included as negative controls“. [traduction : les personnes refusant le protocole furent considérées comme contrôles négatifs] Que c’est mal dit… Dit comme ça, on a l’impression que les gens qui ont refusé de participer ont été inclus dans le groupe Témoin. Enfin, j’espère que c’est juste mal dit, hein…

[A l’heure où j’écris ces lignes, l’article scientifique sur lequel ces critiques s’appuient a été accepté pour être publié mais n’a pas encore été relu pour être corrigé de ses fautes d’orthographes ou ambiguïtés. Peut-être que plusieurs des interrogations de ce type disparaitront dans la version finale.]

Enfin, dans les résultats de l’abstract : “Azithromycin added to hydroxychloroquine was significantly more efficient for virus elimination.” [traduction : L’azithromycine ajoutée à l’hydroxychloroquine était nettement plus efficace pour l’élimination du virus] Je n’ai pas vu dans l’article de test statistique qui vienne soutenir cette affirmation.

13) A noter que dans cet essai clinique, le nombre de sujets à inclure (calculé préalablement comme dans tout essai clinique) n’a pas été atteint. C’est assez étonnant de n’avoir pas pu atteindre l’effectif prévu, vu le nombre important de cas de Covid-19.

14) Concernant les analyses statistiques, les tests de comparaison réalisés sont des χ² (ou test exact de Fisher selon les effectifs) et des tests t de Student. Ce sont des tests adaptés (et encore, pas aux mesures répétées) pour comparer deux groupes sur un seul critère.

Or dans un essai avec une méthodologie aussi bancale, on s’attendrait à ce que soient testés des facteurs de confusion. Aucune analyse statistique (ce qu’on appelle “analyse multivariée”) n’a été faite en ce sens.
[Pour faire simple : quand on planifie de faire une étude, on peut savoir au préalable combien de volontaires on devrait idéalement inclure dans l’étude pour que les résultats puissent être statistiquement valables. Ce qui n’a pas été fait. Ensuite, il existe différents types d’analyses statistiques possibles. L’analyse permettant de comparer spécifiquement l’effet d’un traitement au sein d’un même groupe sur plusieurs mesures dans le temps ne semble pas avoir été faite. Ils n’auraient pas non plus inclus dans l’analyse d’autres variables pour s’assurer qu’elles n’influencent pas ces changements de résultats. Il peut en effet que d’autres variables (ex : le sexe, l’âge, tout ce qu’on peut imaginer) puissent mieux expliquer le changement observé, quitte à disqualifier le traitement.]

5) Tous les patients du groupe “Chloroquine” ont été pris en charge à Marseille. Les trois autres centres n’ont fourni que des témoins. C’est un biais de sélection majeur.

6) Le suivi n’a pas été le même pour tous les patients.

7) A noter que le patient décédé est décédé à J3 alors que sa charge virale était négative depuis J2. Dans une vidéo publiée sur Youtube où Didier Raoult présentait les résultats de cette étude, il affirmait que “Si vous n’avez plus le microbe vous êtes sauvé“.

8) Enfin, cette étude a porté sur un très faible nombre de patients.

9) Certains patients du groupe Chloroquine ont reçu un autre traitement (de l’Azithromycine) en plus de la Chloroquine. Dans son article (et sa vidéo), le Pr Didier Raoult présente l’azithromycine tantôt comme un antibiotique, tantôt comme… un antiviral !

10) En conclusion : – Cette étude, portant sur un très faible nombre de patients, possède des biais majeurs, pas forcément justifiés.

– Peut-être que la Chloroquine est efficace pour réduire la charge virale des patients COVID-19. Mais : * Ce n’est pas cette étude qui permet de l’affirmer * Ça n’en ferait pas le traitement miracle annoncé par le Pr Didier Raoult.

11) Un truc (énorme) m’avait échappé : pour certains patients, les dosages n’ont pas été faits. Les auteurs présentent dans un tableau des pourcentages de patients “with virological cure“, c’est à dire qui n’ont plus le virus. Parmi les patients du groupe Témoin, beaucoup n’ont pas eu les dosages de suivi chaque jour jusqu’à J6. Les patients qui n’ont pas eu le dosage ont été considérés comme positifs !

Dans le tableau 3, les auteurs présentent ainsi les résultats à J6 : Dans le groupe témoin : 2 patients sur 16 sont “virological cure“, ce qui laisse supposer que 14 patients sont toujours porteurs du virus. Or en réalité, sur ces 14 patients, 5 n’ont pas été testés !

Pire : dans le groupe Chloroquine, les auteurs présentent un pourcentage de 14 patients négatifs sur 20 à J6. Or parmi ces 14 patients, 1 patient n’a pas été testé !

Donc dans le groupe Témoin, les patients non-testés sont considérés comme positifs, et dans le groupe Chloroquine le patient non testé est considéré comme négatif ! Magique.

12) L’abstract (résumé) de l’article est très bizarre aussi : “French Confirmed COVID-19 patients were included in a single arm protocol” [traduction : Les patients français confirmés avec le COVID-19 ont été inclus dans un protocole simple bras.]
Il y a un groupe Chloroquine et un groupe Témoin, pourquoi l’abstract parle-t-il de “single arm”? [Autrement dit, les auteurs parlent de leur étude comme s’ils n’avaient considérés qu’un groupe, alors qu’ils en comparent deux…]

Et pour continuer sur du gros WTF des familles : Le protocole déposé sur la base EU Clinical Trials Register mentionne que : Le critère de jugement principal est “results of SARS-COV2 virus detection” (= charge virale) [autrement dit, le critère principal était la présence de SARS-COV2 dans l’organisme des sujets testés]. Et que ce critère de jugement principal sera mesuré aux timepoints “Day 1, Day 4, Day 7 and Day 14” (J1, J4, J7, J14). Y a juste AUCUN de ces timepoints dans l’article…

[Autrement dit, il est vivement conseillé en recherche d’enregistrer en ligne les objectifs précis d’une étude avant de la réaliser, ceci afin de s’assurer que les chercheurs ne magouillent pas au dernier moment leurs critères et analyses. Cela permet d’éviter des études bizarrement parfaites, alors que l’objectif initial était différent. Il semblerait donc qu’entre les débuts de l’étude et la version finale, des décisions ont été prises de modifier ce qui était prévu. Ce n’est pas un mal incroyable en soi, mais cela apporte beaucoup d’interrogations sur l’absence d’éléments supposés être présents.]

A noter que ce critère de jugement principal est un critère qu’on appelle “intermédiaire” : il ne s’agit pas de la guérison ou d’un autre critère clinique mais d’un critère purement microbiologique.

Dans le protocole, il était prévu également d’analyser des critères de jugement secondaires : “apyrexia, normalization of respiratory rate, and average length of hospital stay and mortality.” [traduction : l’apyrexie, la normalisation de la fréquence respiratoire, la durée moyenne du séjour à l’hôpital et la mortalité.] C’est où dans l’article? Mystère.

Fin de citation du tweet