La chloroquine contre le COVID-19 : des résultats peut-être pas si sûrs…

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En cette période de confinement mondial (ou presque, selon les priorités de chefs d’états et « l’intelligence » d’irréductibles sorteurs qui militent pour leurs libertés), on ne va pas se le cacher : la moindre lueur d’espoir contre le COVID-19 est bonne à prendre.

C’est le cas des récents résultats annoncés quant aux effets de la chloroquine, déjà largement utilisée contre le paludisme et plusieurs maladies auto-immunes.

Information plus qu’encourageante et rassurante ! Mais, au risque de passer pour un rabat-joie, je juge utile d’apporter une nuance à cette affirmation.

Pour cela je vais reprendre les propos d’un thread Twitter rédigé par @Tsarorius ce 19 mars 2020, et me permettrai de commenter entre crochets. Il se base sur l’article scientifique récemment accepté et prochainement publié dans l’International Journal of Antimicrobial Agents, disponible ici  :

Critiques sur l’article de l’équipe du Dr Raoult concernant les effets de la Chloroquine sur le COVID-19

Début de citation du tweet

Alors pour votre information, concernant l’étude du Pr Didier Raoult sur la Chloroquine :

1) Rappels : Pour tester un médicament, on fait deux groupes de patients. Un groupe reçoit le traitement que l’on teste, et l’autre ne le reçoit pas. Les chercheurs ont donc fait un groupe « Chloroquine » et un groupe « Témoin ». On traite ensuite les patients et on observe ce qu’il se passe. Ici, les auteurs ont choisi de regarder le nombre de patients qui n’avaient plus le virus au bout de 6 jours de prise en charge. Ils ont donc comparé le pourcentage de patients qui n’avaient plus le virus dans le groupe Chloroquine avec le pourcentage de patients qui n’avaient plus le virus dans le groupe Témoin.

2) L’étude est un « open label non randomized clinical trial » = le pire de ce qui se fait en terme de méthodologie des essais cliniques. Ça peut se justifier dans certains cas, quand on ne peut pas faire autrement. Il est douteux qu’une méthodologie aussi faible soit nécessaire ici. Pour info : « open label » = étude en ouvert = le patient et le médecin savent dans quel groupe est le patient. Par opposition à la procédure de « double aveugle » où ni le patient ni le médecin ne savent dans quel groupe est le patient. « Non randomized » = les groupes n’ont pas été constitués par tirage au sort. Par opposition à la méthodologie classique où les patients sont affectés à chaque groupe (groupe Chloroquine ou groupe Témoin) au hasard.

3) Quand on fait des mesures répétées chez des patients au cours d’une étude, on utilise des tests statistiques particuliers. Dans cette étude des mesures répétées de charge virale ont été réalisées, mais ces tests statistiques ne semblent pas avoir été réalisés.

4) Parmi les patients du groupe « Chloroquine » (le groupe des patients traités), 6 patients ont été exclus de l’analyse car « perdus de vue ». « Perdu de vue » dans une étude ça veut dire qu’on ne peut pas observer ce qu’il se passe chez ces patients. En effet quand on inclut des patients dans une étude, il peut arriver pour tout un tas de raisons que ces patients quittent l’étude, ne donnent plus de nouvelles. Ça arrive. [On appelle ceci la « mortalité expérimentale », et n’a rien à voir avec un véritable décès ; juste la fin de participation d’un sujet de l’expérience, volontaire ou inexpliquée]

Ici, ils ont été exclus de l’analyse. C’est à dire que les auteurs ont choisi de ne pas les prendre en compte dans le calcul du pourcentage de patients n’ayant plus le virus dans le groupe Chloroquine. Or ces patients (tous du groupe Chloroquine) ne sont pas tout à fait anodins.
Parmi les patients « perdus de vue » (tous du groupe « Chloroquine » !), on a donc :
– 3 patients transférés en réanimation (!!!)
– 1 patient décédé (!!!)
– 1 patient qui a décidé de sortir de l’hôpital et qui n’avait pas de virus le jour 1 (??? était-il vraiment malade ???)
– 1 patient qui a eu un effet indésirable de la Chloroquine et a voulu arrêter sa participation à l’étude (!)

Il est compréhensible que le patient décédé, le patient sorti, et le patient qui a eu un effet indésirable et a voulu sortir de l’étude soient considérés comme des « perdus de vue ». Mais pour les patients qui ont été transférés en réanimation on aimerait avoir plus d’infos sur leur devenir et pourquoi l’étude n’a pas pu être poursuivie en lien avec le service de réanimation.

Il est aussi indiqué : « cases refusing the protocol were included as negative controls« . [traduction : les personnes refusant le protocole furent considérées comme contrôles négatifs] Que c’est mal dit… Dit comme ça, on a l’impression que les gens qui ont refusé de participer ont été inclus dans le groupe Témoin. Enfin, j’espère que c’est juste mal dit, hein…

[A l’heure où j’écris ces lignes, l’article scientifique sur lequel ces critiques s’appuient a été accepté pour être publié mais n’a pas encore été relu pour être corrigé de ses fautes d’orthographes ou ambiguïtés. Peut-être que plusieurs des interrogations de ce type disparaitront dans la version finale.]

Enfin, dans les résultats de l’abstract : « Azithromycin added to hydroxychloroquine was significantly more efficient for virus elimination. » [traduction : L’azithromycine ajoutée à l’hydroxychloroquine était nettement plus efficace pour l’élimination du virus] Je n’ai pas vu dans l’article de test statistique qui vienne soutenir cette affirmation.

13) A noter que dans cet essai clinique, le nombre de sujets à inclure (calculé préalablement comme dans tout essai clinique) n’a pas été atteint. C’est assez étonnant de n’avoir pas pu atteindre l’effectif prévu, vu le nombre important de cas de Covid-19.

14) Concernant les analyses statistiques, les tests de comparaison réalisés sont des χ² (ou test exact de Fisher selon les effectifs) et des tests t de Student. Ce sont des tests adaptés (et encore, pas aux mesures répétées) pour comparer deux groupes sur un seul critère.

Or dans un essai avec une méthodologie aussi bancale, on s’attendrait à ce que soient testés des facteurs de confusion. Aucune analyse statistique (ce qu’on appelle « analyse multivariée ») n’a été faite en ce sens.
[Pour faire simple : quand on planifie de faire une étude, on peut savoir au préalable combien de volontaires on devrait idéalement inclure dans l’étude pour que les résultats puissent être statistiquement valables. Ce qui n’a pas été fait. Ensuite, il existe différents types d’analyses statistiques possibles. L’analyse permettant de comparer spécifiquement l’effet d’un traitement au sein d’un même groupe sur plusieurs mesures dans le temps ne semble pas avoir été faite. Ils n’auraient pas non plus inclus dans l’analyse d’autres variables pour s’assurer qu’elles n’influencent pas ces changements de résultats. Il peut en effet que d’autres variables (ex : le sexe, l’âge, tout ce qu’on peut imaginer) puissent mieux expliquer le changement observé, quitte à disqualifier le traitement.]

5) Tous les patients du groupe « Chloroquine » ont été pris en charge à Marseille. Les trois autres centres n’ont fourni que des témoins. C’est un biais de sélection majeur.

6) Le suivi n’a pas été le même pour tous les patients.

7) A noter que le patient décédé est décédé à J3 alors que sa charge virale était négative depuis J2. Dans une vidéo publiée sur Youtube où Didier Raoult présentait les résultats de cette étude, il affirmait que « Si vous n’avez plus le microbe vous êtes sauvé« .

8) Enfin, cette étude a porté sur un très faible nombre de patients.

9) Certains patients du groupe Chloroquine ont reçu un autre traitement (de l’Azithromycine) en plus de la Chloroquine. Dans son article (et sa vidéo), le Pr Didier Raoult présente l’azithromycine tantôt comme un antibiotique, tantôt comme… un antiviral !

10) En conclusion : – Cette étude, portant sur un très faible nombre de patients, possède des biais majeurs, pas forcément justifiés.

– Peut-être que la Chloroquine est efficace pour réduire la charge virale des patients COVID-19. Mais : * Ce n’est pas cette étude qui permet de l’affirmer * Ça n’en ferait pas le traitement miracle annoncé par le Pr Didier Raoult.

11) Un truc (énorme) m’avait échappé : pour certains patients, les dosages n’ont pas été faits. Les auteurs présentent dans un tableau des pourcentages de patients « with virological cure« , c’est à dire qui n’ont plus le virus. Parmi les patients du groupe Témoin, beaucoup n’ont pas eu les dosages de suivi chaque jour jusqu’à J6. Les patients qui n’ont pas eu le dosage ont été considérés comme positifs !

Dans le tableau 3, les auteurs présentent ainsi les résultats à J6 : Dans le groupe témoin : 2 patients sur 16 sont « virological cure« , ce qui laisse supposer que 14 patients sont toujours porteurs du virus. Or en réalité, sur ces 14 patients, 5 n’ont pas été testés !

Pire : dans le groupe Chloroquine, les auteurs présentent un pourcentage de 14 patients négatifs sur 20 à J6. Or parmi ces 14 patients, 1 patient n’a pas été testé !

Donc dans le groupe Témoin, les patients non-testés sont considérés comme positifs, et dans le groupe Chloroquine le patient non testé est considéré comme négatif ! Magique.

12) L’abstract (résumé) de l’article est très bizarre aussi : « French Confirmed COVID-19 patients were included in a single arm protocol » [traduction : Les patients français confirmés avec le COVID-19 ont été inclus dans un protocole simple bras.]
Il y a un groupe Chloroquine et un groupe Témoin, pourquoi l’abstract parle-t-il de « single arm »? [Autrement dit, les auteurs parlent de leur étude comme s’ils n’avaient considérés qu’un groupe, alors qu’ils en comparent deux…]

Et pour continuer sur du gros WTF des familles : Le protocole déposé sur la base EU Clinical Trials Register mentionne que : Le critère de jugement principal est « results of SARS-COV2 virus detection » (= charge virale) [autrement dit, le critère principal était la présence de SARS-COV2 dans l’organisme des sujets testés]. Et que ce critère de jugement principal sera mesuré aux timepoints « Day 1, Day 4, Day 7 and Day 14 » (J1, J4, J7, J14). Y a juste AUCUN de ces timepoints dans l’article…

[Autrement dit, il est vivement conseillé en recherche d’enregistrer en ligne les objectifs précis d’une étude avant de la réaliser, ceci afin de s’assurer que les chercheurs ne magouillent pas au dernier moment leurs critères et analyses. Cela permet d’éviter des études bizarrement parfaites, alors que l’objectif initial était différent. Il semblerait donc qu’entre les débuts de l’étude et la version finale, des décisions ont été prises de modifier ce qui était prévu. Ce n’est pas un mal incroyable en soi, mais cela apporte beaucoup d’interrogations sur l’absence d’éléments supposés être présents.]

A noter que ce critère de jugement principal est un critère qu’on appelle « intermédiaire » : il ne s’agit pas de la guérison ou d’un autre critère clinique mais d’un critère purement microbiologique.

Dans le protocole, il était prévu également d’analyser des critères de jugement secondaires : « apyrexia, normalization of respiratory rate, and average length of hospital stay and mortality. » [traduction : l’apyrexie, la normalisation de la fréquence respiratoire, la durée moyenne du séjour à l’hôpital et la mortalité.] C’est où dans l’article? Mystère.

Fin de citation du tweet

Que retenir ?

Loin de moi l’idée de vouloir discréditer l’étude de Didier Raoult et de son équipe en reprenant ce tweet, ni de dire que la Chloroquine ne fonctionne pas, j’ai estimé intéressant de reprendre ces réflexions comme illustration de l’esprit critique sur une étude. Cela permet d’aller au-delà de ce qui est annoncé, de creuser un peu et de souligner d’éventuelles zones d’ombres nécessaires à éclaircir par d’autres futures études.

Je pense aussi important de garder à l’esprit que nous traversons une crise majeure, et ceci pourrait expliquer les faiblesses de l’article, dans sa forme en tout cas (rédigé dans la précipitation ?).

Propos reproduits avec l’autorisation de son auteur.
Certaines corrections (orthographe ou numérotation) ont été apportées.

Article cité

Gautret et al. (2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

10 comments

  1. Salut
    Qu’est ce qu’on a à perdre d’essayer.
    On s’en fout royalement que ce soit Raoult ou tartempion, un marseillais à cheveux longs ou un parisien en costume cravate. qui trouve le premier le bon truc.
    On essaye et si ça marche tant mieux, si ça marche pas tant pis.

    1. Une étude dois suivre des règles dans sa procédure ET dans la façon de rapporter les résultats, avec clarté (sinon comment reproduire ce qui n’est pas clair ?). Il faut aussi savoir que la chloroquine est potentiellement très toxique.
      Si c’est pour tuer des gens qui se seraient remis sans traitement, ça ne vaut pas le coup de tester pour voir.
      Il y a simplement des règles à respecter pour tester et identifier un médicament viable et fiable.

  2. les règles règles.. ah vous êtes perdu vous les procéduriers qui depuis l’enfance êtes formatés et habitués à vos petites règles à la noix; là on parle d’urgence, et vous êtes là à chipoter pour des éventuels effets secondaires alors que des vies peuvent être sauvés. Alors oui quand on type au cheveux long look hippies trouve une solution cheap & simple faut ecrire un long machin « wtF lol HAHA » pour tenter de le démonter; proposez des solutions des idées au lieu de descendre; gros naze.

    1. Le gros naze vous répond que ces règles dont vous vous moquez sont celles qui permettent d’éviter de faire pire que bien. Si la méthodologie scientifique vous dérange, passez votre chemin mais c’est comme ça qu’une théorie, qu’un médicament, qu’une procédure thérapeutique peut se tester valider et pas autrement.
      Le look de Raoult je pense que globalement tout le monde s’en tamponne, je ne vois pas ce que vous venez faire en ramenant cet argument. Et il n’est pas démonté LUI mais son article qui présente des zones d’ombres et de gros flous.
      Cette critique sur la légitimité de la Chloroquine n’est pas la seule, réfléchissez un minimum à quel intérêt il y a à mettre ça en doute. Tout le monde souhaite un remède, personne n’a d’intérêt à freiner l’application d’un remède (sauf si vous versez dans les innombrables théories du complot qui pullulent sur Internet).
      Mais quand finalement en regardant en détail rien ne tend à dire que ça marche bel et bien, pourquoi tenter s’il y a plus de risques de conséquences négatives ?
      Merci à l’avenir de rester un minimum cordial (j’ai évidemment conservé votre premier commentaire contenant le « gros naze » plutôt que le « j’trouve ça naze » que vous avez reposté ensuite).

  3. Merci pour votre article clair. J’imagine que les manquements de l’etudes sont dus a l’urgence de la situation (redigé dans les regles de l’art une telle etude et respecter les procedures VS toutes les mesures de precautions a prendre pour ne pas se faire contaminer – c’edt quand meme un virus inconnu, soigner et traiter les cas les plus grave et les urgences qui apparaisent – par exemple les trois patients qui sont passes en Rea).
    En tout cas c’est ce qu’un autre Pr. de l’equipe a expliqué dans une interview.
    Et de meme l’echantillonage est peut etre moins convaincant car l’etude a ete fait au debut de l’epidemie et ils n’avaient sans doute pas encore un echantillonage suffisant a disposition.
    Quel est votre avis la dessus? Cela m’interesse.
    Esperons que les nouvelles etudes nous donnent plus de certitudes.
    Merci.

    1. Personnellement, même si je ne suis pas à l’origine des critiques adressées que je me suis contenté de relever et commenter, je pense également que l’essentiel des critiques s’explique par le côté précipité. Si l’article est déjà accepté pour publication, c’est TRES rapide (en psychologie en tout cas, entre l’envoie de l’article à une première revue et l’acceptation d’être publié par celle-ci peut varier entre 2-3 mois au mieux et un an, ou un peu plus. Voire beaucoup plus si on est rejeté et qu’on doit repostuler ailleurs).
      Par contre il me semble avoir vu que l’éditeur en chef de la revue où sera publiée l’article est une personne travaillant dans l’hôpital de Raoult, dans un de ses services… Et ça a dû aider à accélérer le processus éditorial. Ou pas et je m’avance sur la neutralité de l’individu ! Personne ne peut dire en dehors d’eux-mêmes.
      Bref, il y a manifestement des maladresses et ça vaut clairement le coup d’approfondir l’étude de la question, ce que j’imagine est actuellement en train d’être fait.

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